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早年加入香港怡和洋行中国部任职初级助理员专责翻译。1882年升任怡和洋行属下香港火险公司经理及广东水险公司经理。1894年升任怡和洋行华总经理。1897年已经成为身家超过二百万的富豪,并于同年辞去怡和洋行华总经理,由其弟何启福接任。1906年何启东先生向香港总督会同行政局申请获准在中环半山居住,成为首位在太平山山顶居住的中国籍人士。1926年接办工商日报,经营十分成功。二十世纪三十年代成功调停海员罢工。1941年香港沦陷前逃离香港,至澳门避难,直至1946年元旦复往香港,继续经商。1952年获受葡萄牙勋章。1956年4月在香港逝世。生前捐出澳门的房产给澳门政府,现设为何东图书馆。何东爵士慈善基金是香港主要的信托基金之一,于1956年由已故何东爵士捐款50万元成立,基金现时由汇丰信托(香港)有限公司管理。