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2003年，杰丝·威克斯勒作为演员出现在大众前，在连续剧《Hack》和《指路明灯》获得客串机会。2005年，她在乔什·哈切森主演的电影《小曼哈顿》奉献电影处女表演，饰演了一位电视女牛仔。2007年，杰丝·威克斯勒迎来了自己成名作，在米切尔·利希滕斯坦执导电影《阴齿》里饰演了女主角唐恩，阴道里长了牙齿的金发少女。同年，她凭借这部电影获得哥谭奖突破表演奖的提名。2009年，杰丝·威克斯勒主演了电影《彼特和万迪》和《最后的亚历山大》，她还作为编剧参与了《最后的亚历山大》的创作。这一年，她在因为《阴齿》获得电锯奖最佳女演员的提名。2012年，她和杰西·艾森伯格一起主演了独立电影《免费样品》，她在片中饰演了女主Jillian。2013年，杰丝·威克斯勒在美剧《傲骨贤妻》第三季和第四季里，饰演了配角Robyn Burdine。2014年，她和杰西卡·查斯坦、詹姆斯·麦卡沃伊一起主演了电影《他和她的孤独情事：他们》，片中饰演了Katy Rigby。
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