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彼得·帕克/蜘蛛侠安德鲁·加菲尔德饰演“蜘蛛侠”彼得·帕克是一个从小被父母遗弃，寄居在本叔和梅姨家中的孤儿。如同大多数青少年一样，彼得想知道自己是谁，他是如何成为今天的她，一个偶然的机会，他发现了父亲留下的一个神秘公文包，此后，他开始寻找当年父母离奇失踪的线索，在四处寻找线索的彼得意外被蜘蛛咬了一口，回家途中他的身体发生奇异的变化，产生超乎常人的能力。
格温·史黛西艾玛·斯通饰演在旧的"蜘蛛侠"系列中，克斯汀·邓斯特扮演的玛丽·珍一度被塑造成了蜘蛛侠的初恋女友，事实上在原版的蜘蛛侠故事中，格温·史黛西才是蜘蛛侠的正牌初恋。他们的爱情发生在彼得的高中时代，他们一同为爱奋斗，相互许诺，分享秘密。当彼得发现他父亲的公文包后，他们两人一起踏上了揭开彼得身世之谜的寻找道路。
麦克斯·韦狄龙/电光人杰米·福克斯饰演电光人，又译作“电王”，原名麦克斯·韦狄龙，最早出现在1964年的Marvel漫画里。他的前身是一个自私贪财的电线工人，在一次高空作业时被突然落下的闪电打中，没想到麦克斯不但没有因此丧命，反而拥有了控制电流的超能力。身体变异的麦克斯由于全身带电，已不能在从事正常人的工作，而且还遭到了他人的疏远，这让本性就非善类的麦克斯怒火中烧。既然被人当成怪物，他决定成为一个真正的怪物，开始他报复大计。
哈利·奥斯本/小绿魔戴恩·德哈恩饰演哈利·奥斯本是诺曼·奥斯本之子，他本来是蜘蛛侠的好朋友。哈利的父亲在一家替军队研制武器的公司担任老板，有一所大宅。后来，他要研发一种令人强壮的药水，但却得不到军方批准，孤立无援下只好自己实验，反而变得暴躁且具有攻击性，并偷走先进武器把军方基地炸破。他儿子哈利成为绿魔二世。
阿列克谢·西斯艾维奇/犀牛人保罗·吉亚玛提饰演犀牛人本名阿列克谢·米哈伊洛维奇·西斯艾维奇，是移民到美国的俄国人，充当黑帮打手，因被辐射导致基因改变，变成了疯狂的犀牛人。体力耐力超强的他有着犀牛皮般的外壳，抵御严寒刀枪不入。
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