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詹姆斯在80年代开始活跃在影视界,1981年,詹姆斯·斯派德在处女作《无尽的爱》中饰演布鲁克雪德丝的哥哥。1989年,他在众多演员拒演之下出饰《性、谎言和录像带》里极富争议的男主角,并赢得戛纳国际电影节最佳男主角奖。继《律师本色》后,他继续在2004年至2008年于《波士顿法律》中饰演男主角阿兰·肖。凭借对这个角色的演绎,在2004年、2005年、2007年三年获得艾美奖剧情类剧集最佳男主角奖。2011年,他加盟NBC喜剧《办公室》,成为第8季的常驻演员,饰演分公司经理Robert California。2013年,他出演的NBC剧集《黑名单》开播,扮演代号“红爷”(Red)的神秘重犯。2012年11月16日,他参与的史蒂文·斯皮尔伯格执导的传记片《林肯》公映。2013年8月,詹姆斯·斯派德确定饰演《复仇者联盟2:奥创纪元》中的反派奥创。2014年7月,他亮相圣迭戈动漫展,为《复仇者联盟2:奥创纪元》做宣传。