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2012年,吴茉彤报名参加“力达士”杯第十届世界旅游小姐国际大赛,经过休闲装、泳装、晚装等多个环节的比拼,最终获得中国区总冠军。同年,她拍摄了自己的处女作电视剧《奇幻冒险王》,与林志颖,马苏等同台,在剧中饰演富家女黄子盈,并由此开始演艺生涯。随后,又在民国传奇电影《渔王争霸》中担任女一号佟香菱。2014年3月,出演的创业剧《39度青春》开机,她在剧中饰演芳芳一角。2015年,参演的抗战题材电视剧《胜利之路》首播,在剧中饰演痴情勇敢少女纯子。3月,与侯梦瑶、邱心志联袂主演古装宫廷剧《上官婉儿》,饰演了倾国倾城、柔情似水的唐朝美人萧淑妃。9月,携手贾一平、董维嘉出演由李京执导的抗战剧《我们的绝地反击》(又名《我叫赵红花》),饰演可爱的于小洋。11月,主演的搞笑职场网络剧《我们办人事》上线播出,她在剧中饰演心机女孙贝贝,为与闺蜜争夺职位费尽心思与手段。同年,与何晟铭、阚清子、杜奕衡联合主演民国偶像剧《杜心五传奇》,在剧中饰演男二号的妹妹,既是富家大小姐又是大学的高材生,表面上单纯活泼,内心却理智十足。2016年2月,出演由严屹宽、甘婷婷主演的古装武侠剧《新萧十一郎》,饰演饰演沈璧君的贴身丫鬟无霜。3月,又出演了谍战剧《潜伏在黎明之前》,饰演特工刘佳宁,掩护身份是国民党保密局的机要秘书,而实际上是潜伏在保密局中的共产党。4月,出演的都市情感励志剧《我是杜拉拉》首播,她在剧中饰演见风使舵、阿谀奉承的职场员工安薇薇。2018年,由蔡晶盛执导,李治廷、付辛博、颖儿主演古装电视剧《古剑奇谭二》播出,她在剧中饰演昭宁公主。同年,她还出演了都市情感剧《婚姻遇险记》,在剧中饰演高级人事总监冯岚。2019年7月31日,参演电影《白鱼女》开机,在影片中饰演红绡;8月5日,参演的电视剧《亲爱的麻洋街》杀青,在剧中饰演程芳。