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2000年加盟国际制作与约翰·马尔科维奇、杰拉尔·德帕迪约一起出演了电视影集《悲惨世界》，但直到接下来加布里尔·穆奇诺执导的爱情喜剧片《最后一吻》才让梅索兹殴诺真正成名，合作的男星蒂芬努·阿科西很长一段时间也是她现实生活中的伴侣。2002年《残忍时分》中乔凡娜·梅索兹殴诺饰演了一位有着真人原型的在非洲马索里遇害的意大利女记者，为此获得了意大利电影新闻记者协会的银丝带奖。2003年她在电视电影《密码之争》中出演了童星托马斯·桑斯特美丽英勇的母亲。梅索兹殴诺的另外两部代表作是让她成为威尼斯影后的《外欲》和获得06年奥斯卡最佳外语片提名的《心中的野兽》，前者在意国内取得极高票房，后者让她开始蜚声国际。2007年她与西班牙演员贾维尔·巴尔登、美国演员本杰明·布拉特一起出演了名著改编影片《霍乱时期的爱情》。
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