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2005年,出演由黄磊执导徐熙媛、何润东主演的阴谋复仇剧《夜半歌声》,在剧中饰演女一号徐熙媛的大学同学,自此开始演艺事业。2009年,经过大量海选,被网友选出出演职场剧《司马TA呀》,在剧中饰演一位办公室新来的美女白领,获得网友喜爱。2011年,与李立群、保剑锋、杨幂合作出演古装剧《洪武大案》,在剧中饰演安庆公主的贴身丫鬟。2012年,参演沈腾主演的教育题材情景喜剧《天才进化论》,在剧中饰演青春活泼的学生吕思涵;同年,出演电影《满城都是金字塔》,在片中饰演靓丽法拉利;同年6月,与赵奕欢、王一合作出演青春爱情电影《青春期3》,在片中饰演经获得32个课外表演和化妆奖项的S型小萝莉杨茜,并凭借此片获得观众熟知;随后又出演电视剧《明星实习生》,在剧中大秀身材饰演“S女”佳妮。2013年,与王学圻、蒋勤勤联袂主演抗日传奇剧《姥爷的抗战》,在剧中被“姥爷”钦点饰演其“女儿”曹心怡”,该剧播出后李璐茜人气迅速上升。2015年,领衔主演轻喜剧公益电影《顺风车》,在片中饰演麦子。