大正十一年(1922)4月,改书斋所悬匾额“我鬼窟”为下岛熏书写的“澄江堂”,这个名号在1月12日芥川给小穴隆一的信中首次使用。4月25日倒5月30日,再次去长崎旅行,途中在京都停留十余日。11月,次子多加志出生。此时的芥川,身体渐衰,饱受神经衰弱、皮疹、胃痉挛、肠炎、心跳过速等病的折磨。大正十二年(1923)1月,在菊池宽创办的杂志《文艺春秋》头版连载《侏儒的话》。3-4月,到汤河原接受温泉治疗。5月,第六部短篇集《春服》(春阳堂)刊行。6月,有岛武郎殉情,芥川深受触击。8月,在山梨县法光寺暑期大学作了《有关文艺》等题目的演讲。同月,去镰仓避暑,结识冈本一平、鹿子夫妇。“笛声丛远方的薄暮中传来,T先生的弟弟走进H屋,这是,麻川氏(龙之介)突然变色而立道:‘啊,该播种了’”。(《鹤病》,鹤は病みき)。10月结识尚在一高读书的堀辰雄。12月,去京都旅行,在《中央公论》上发表《啊哈哈哈哈》,标志着他文风的转变。大正十三年(1924)1月,在《中央公论》上发表《侍女日记》,在《新潮》上发表《一块土》。4月,在《中央公论》上发表《少年》,在《改造》上发表《寒冷》。7月,第七部短篇集《黄雀风》(新潮社)刊行。7月至第二年3月,编集《现代英语文学系列》(The Modern Series of English Literature)(全七卷),由兴文社出版。7月下旬至9月,在轻井泽避暑,结识“在学问上可与之匹敌”的才女片山广子,写了《超人》、《相闻》等抒情诗,但他们的关系尚未深入发展,芥川就退却了。9月,第二部随笔集《百草》(新潮社)刊行。10月,岳父死去,内弟冢本八洲亦患吐血病,芥川自己也遭受着感冒、神经性胃下垂、痔疮、神经衰弱等病的折磨,身体更加虚弱,开始接受斋藤茂吉的治疗。大正十四年(1925)2月,与萩原朔太郎结为挚友。3月,参与编辑《泉镜花全集》。4月,《芥川龙之介》作为《现代小说全集》第一卷(新潮社)予以刊行。4月10日到5月6日,在修善寺新井旅馆接受温泉治疗。7月,三字也寸志出生。10月,受兴文社所托的《近代日本文艺读本》全五卷编辑完毕。11月,《中国游记》(改造社)刊行。因健康状况恶化,创作进入低潮。大正十五年—昭和元年(1926)1月,为治胃病、神经衰弱、痔疮等疾病而呆在汤河原中西屋至2月中旬。4月,前往妻子的娘家鹄沼,与妻子呆在一起,此时,他的失眠症越来越严重了。7月上旬,他再次前往鹄沼。10月,随笔集《梅·马·莺》(新潮社)刊行。昭和二年(1927年)1月,从鹄沼返回。新年伊始,姐姐家失火,住宅全被烧毁,因该宅入有巨额保险金,姐夫西川丰被怀疑为自己放火,苦恼中的他卧轨自杀。姐夫死后,芥川为姐姐家欠人的高利贷四处奔波,致使神经衰弱更加严重。4月开始,在《改造》上连载《文艺的,过于文艺的》(至7月)一文,同时,他与谷崎润一郎就小说的思想这一问题展开论战。4月7日,与平松麻素子相约在帝国饭店自杀未遂。6月,第八部短篇集《湖南扇》(文艺春秋社)刊行。7月23日,《续西方人》完稿,24日,天尚未明,芥川在他田端的卧室里服下致死量的巴比妥自杀。枕边放着圣经。他给妻子、小穴隆一、菊池宽、葛卷义敏、姨妈及亲戚竹内先生留有遗书,此外,还留下一篇《给老朋友的信》。“自杀者也许不知道自己为什么要自杀。我们的行为都含有复杂的动机,但是,我却感到了模模糊糊的不安,为什么我对未来只有模糊的不安呢”(《给老朋友的信》)。27日,在谷中火葬场,大家为芥川举行了葬礼,然后把骨灰存放在染井法华宗慈眼寺。