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韩锐医学贡献

他参加了中国第一个抗肿瘤药物的研制。中华人民共和国成立前，中国的制药工业十分落后，临床所需的大部分药物均需进口。中华人民共和国建立后，为了解决人民大众用药的需要，着重发展了抗生素、解热镇痛药、维生素、地方病治疗药物等一些用量大、临床又急需的药品，改变了旧中国原料药必须依靠进口的落后面貌。随着中国人民生活条件的改善及医药卫生事业的发展，心血管疾病及恶性肿瘤等逐渐上升为影响人民健康的主要疾病，抗癌药物的研究也逐渐受到党和国家的重视。在60年代初期，研制成功的N-甲酰溶肉瘤素(N-甲)是中国科技工作者依靠自己的力量研制成功的第一个抗癌新药，韩锐参加了该药的药理研究工作。当时，韩锐担任了药物研究所肿瘤组组长，负责建立研究抗肿瘤药的药理方法。他注意吸取中国外经验，先后从国外引进了各种供肿瘤研究的纯种动物、肿瘤模型、瘤细胞株等，组织起了一支初具规模的肿瘤药理研究队伍，完成了N-甲的药理研究。该药是在已知药苯丙氨酸氮芥(溶肉瘤索)的基础上发展起来的。与原药相比，N-甲的毒性较低，抗瘤谱较广，临床研究证明它对男性精原细胞瘤有突出的疗效，病人经治疗后的5年存活率达71%，有的病人至今已存活20多年，并保留了生殖能力。该药对淋巴瘤、何杰金氏病、多发性骨髓瘤等也有较好的疗效。此药至今仍是临床上治疗精原细胞瘤的首选药物，已被收入中国卫生部和国家医药管理局颁发的《国家基本药物》。第八届和第九届国际肿瘤大会都收入了他的有关论文。美国著名学者李振翩教授在他的《中华人民共和国新开发的抗癌药物》一文中对此项研究给予很高评价。此项成果获1978年全国科学大会奖。1962年，韩锐在《生理科学进展》上发表了题为“肿瘤化学治疗的生化基础及寻找新药的途径”的长篇论文，系统地介绍了瘤细胞与正常细胞的生化差异以及这些差异对创制新化学治疗药物的意义。他在当时指出，“由于核酸在蛋白质合成、遗传、变异上起决定性作用，推测瘤细胞的最本质的特征在于其核酸结构之异常。风行的几种肿瘤病因学说(变异学说、病毒学说等)都可在核酸的基础上统一起来这一事实，也有利于说明核酸在肿瘤发生上的重要作用。”1963年，韩锐在中国科学院上海生化所王德宝教授指导下从事核酸生化研究。这一阶段的工作和学习，使他对肿瘤的病因与核酸的关系以及病因研究对化疗的意义有了更深刻的认识。他在1963年发表的《肿瘤化学治疗研究的新动向》一文中指出，“肿瘤化学治疗的任务不只是消灭瘤细胞本身，更重要的是设法消除由病毒带来的致死性信息。”现已阐明，有些致癌基因就是以病毒为媒介进入细胞而使细胞癌变的。国际上广泛开展的癌分化诱导疗法等正是基于这种“消除致死性信息”的设想。甘磷酸芥是韩锐参加研制的另一个氮芥类药物。药理研究发现，甘磷酸芥对多种动物肿瘤有抑制作用，并可通过局部涂抹透皮吸收。临床试用表明它对恶性淋巴瘤、乳腺癌、子宫颈癌有肯定疗效，局部用药对癌性溃疡效果尤为显著。这项成果获1982年卫生部重大科技成果甲级奖。三尖杉酯碱的研究。1973年，韩锐及其同事与解放军187医院协作，从中国特有植物海南粗榧中提取研制成功抗白血病新药三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱。它们对急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、红白血病及慢性粒细胞白血病疗效较好。由于其作用原理比较独特，与常用的抗白血病药物无交叉耐药性，在中国已广泛应用于临床。治疗非淋巴细胞白血病常用的HOAP，HOP方案等均以三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱为主要成分。中国对三尖杉酯碱的研究成果引起了美、澳、日等国研究者的重视，成为在美国进行临床试用的第一个中国开发的抗癌药物。此项成果在1986年获国家科技进步一等奖。1980年韩锐接受美国耶鲁大学医学院药理系主任汉休麦教授及纽约蒙塞纳医学院肿瘤研究所所长霍兰德教授邀请，分别在两校任访问副教授，进行合作研究。在此期间，他与国外同行一起完成了三尖杉酯碱的抗癌作用机理、三尖杉酯碱与其他抗癌药配伍的效果，用高效液相色谱法和气质联用方法测定血清中三尖杉酯碱浓度等研究。1981年，韩锐回国后担任以研究抗癌药为主的药理学第一研究室主任。他从多年研究实践中体会到，现有的抗癌药大都属细胞毒药物，在抑制癌细胞生长的同时也损伤正常组织，因此病人使用后不可避免地会产生较严重的毒副反应。要提高药物对癌细胞作用的选择性，就必须从寻找具有新作用靶点的化合物入手。癌细胞与正常细胞的最本质区别之一是正常细胞的增殖分化受机体调控，而癌细胞不受或较少受调控。如果能改变癌细胞的这种特性，使之向正常细胞转化，则可达到既消灭癌细胞又不损害正常细胞的效果。肿瘤的分化诱导疗法就是基于这种设想的肿瘤治疗新路。韩锐及其同事从1981年开始在这一方面作了有意义的探索。实验室研究证明，他们研制的维胺酯及维胺酸可诱导人体早幼粒白血病细胞向成熟细胞分化，抑制c-myc等癌基因表达，并可激活巨噬细胞，增强机体抗癌能力，说明其作用不同于传统的细胞毒药物。在临床上，维胺酯对痤疮、颜面粟性狼疮等皮肤病有突出的疗效。此项成果获1985年卫生部乙级奖及1986年国家科技进步三等奖。，这方面的研究正在逐步深入，并向肿瘤化学预防的方向发展。的光敏剂研究，癌的光化学疗法(或称光动力学疗法)是近年来颇受各国学者重视的一种癌症新疗法。这种疗法利用某些染料类光敏物质在癌组织中积聚的浓度高于周围的正常组织，在激光等照射下可产生荧光并形成对细胞有破坏作用的单线态氧(singket oxygen)及自由基的特性。产生荧光的特点可供恶性肿瘤的早期定位诊断，破坏细胞的作用可供体表及管腔脏器肿瘤的治疗。放射治疗的毒副作用之一是对照射野中的正常组织产生损伤，而光动力学疗法对周围正常组织几乎无影响。而且，这种疗法对放化疗抵抗的肿瘤同样有效。韩锐领导的工作组与扬州生化药厂合作，试制成功了一种定名为光叶啉(YHpD)的光敏剂。这个制剂的光动力学作用比国际常用的制剂photofrin II及中国研制的其他光敏剂更强。临床试用诊断治疗10种恶性肿瘤共845例，诊断符合率为89.8%，治疗有效率为89.4%。对颜面部及某些管腔脏器肿瘤如舌癌、膀胱癌、支气管癌等有较好疗效，可保持患者的正常功能及外貌。此研究成果获1985年三委一部颁发的“六五”攻关奖及1986年卫生部甲级成果奖。作用于微管蛋白的药物，现代的抗肿瘤治疗大都采用综合的办法，即外科手术与放疗、化疗等相结合。肿瘤的化疗又以联合化疗为主，即采取作用机理和特征不同的化疗药物合并给药或根据治疗方案采用几种药物序贯给药的方法，因此，需要寻找具有不同作用靶点的药物。除核酸外，细胞内的微管蛋白是组成细胞的骨架，参与细胞运动和分裂的重要成分。在细胞分裂中期，微管蛋白可聚合为微管，形成将染色体拉向两极的纺缍体。干扰微管蛋白聚合或解聚的药物均可影响细胞的分裂。因此，在试管内测试化合物对微管蛋白聚合和解聚的影响可用作抗癌药筛选的一种模型。韩锐和李占荣等参加的这项研究获1988年卫生部科技进步三等奖。已采用这一模型寻找到了一些有苗头的化合物，并对抗癌药物紫杉醇(Taxok)的作用机理进行了深入研究。除了工作上的成就外，韩锐还不断吸取国际先进经验，来提高中国抗肿瘤药物研究水平。他在70年代初期即从国外引进了各种供肿瘤研究用的纯种动物、肿瘤模型、瘤细胞株和裸鼠等，在80年代，又引进了肿瘤分子生物学研究的新方法和自动化程度较高的抗癌药筛选新技术，使他领导的研究组始终在中国保持领先地位。30多年来，韩锐在中国外学术刊物上发表论文90余篇，参与编写了《肿瘤的药物治疗》等专著13本，为中国的抗肿瘤药物研究做出了杰出的贡献。他十分重视培养青年科技人才，在他的指导下，已有6名硕士生、1名博士生走上了不同的科学研究岗位。有3位博士生正在他指导下完成学位论文。他几十年如一日，刻苦钻研，为癌症病人造福，为中国科研事业赶上世界先进水平而奋力拼搏。他曾作为特邀代表出席了1958年全国群英会、1986年全国“六五”科技攻关表彰大会。，他在担任繁重的行政和社会工作的同时仍然为中国的抗癌药物研究跻身于世界先进行列而奋斗。预祝他取得更大的成就。