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1999年5月,开始主持河北电视台的全新娱乐栏目《激情久久》。2002年,主持河北电视台王牌综艺节目《国人猜猜猜》。2003年,主持了最后一期《激情久久》,到中国传媒大学进修影视编导专业,主持生涯也跃上了一个新的高度——在央视客串主持《选择》和《童言无忌》栏目。在主持中央电视台科教频道《选择》栏目并兼任该栏目主编期间,被评为2004年度CCTV青少年中心先进个人。获得第十一届“中国青年五四奖章”。2005年2月,重回河北电视台;同年,转而主持央视《三星智力快车》栏目。2006年4月以后,方琼和“魅力新搭档”新秀尼格买提共同主持央视《全家总动员》栏目;同时,还在央视《三人餐桌》和《超市大赢家》亮相,横跨央视少儿频道、经济频道、科教频道。现已成为中央电视台主持人,主持CCTV-2《超市大赢家》、《全家总动员》和CCTV-少儿《三星智力快车》。2007年12月,登入央视名嘴挂历。2008年,入选“中国奥运报道主持人国家队”,担任奥运频道《荣誉殿堂》栏目主持人;8月,与程成、刘刚共同主持河北卫视大型综艺节目《综艺传奇》;同年,主持河北卫视《家政女皇》。2010年2月起至2010年6月,主持湖南卫视《百科全说》。2011年,主持《综艺大登殿》。2013年1月,与俞迈、刘畅合作主持河北经视《我为购物狂》;同年,与大左主持《加油!少年派》;与毕福剑主持《越战越勇》;主持央视少儿频道《智力快车》;10月,被聘为河北大学艺术学院影视艺术系研究生导师。2014年4月,主持河北经视《大兵小将》2016年,担任《越战越勇》评委;8月,方琼的个人公众号上线。2022年,担任中国文联2022年春晚主持人。