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方中强(那维勋 饰)和向光正(张兆志 饰)是铁哥儿们,但偏偏光正的未婚妻月霞(李佩甄 饰)却搞砸了中强和宝琴(王琄 饰)的新婚之夜,于是宝琴和月霞闹翻,直到三年后,光正将诊所搬到中强家对面,而宝琴和月霞在同一天生了女儿以安(白歆惠 饰)和千千(Linda 饰),两个女人终于和好,另中强和光正松了口气,只是女人心海底针,两个女人人还是常常会为了小事而一言不合。宝琴和月霞因为盼到了个女儿而欣喜不已,相反地,陈家妈妈贵美(琇琴 饰)却因为生了玉婷(李佳豫 饰)而心灰意冷,因为唯有生男孩才能让她的细姨身份稍微提高一些,而这是一个不能说破的秘密,也造成了长子品章(李运庆 饰)的叛逆。以安、千千、玉婷三个女孩出生在同一年,而那一年正是台湾经济开始自给自足的时候,但三个女孩一出生就注定在不同起跑点上。方家女儿以安遗传了山东人的高头大马,个性丝毫没有在注重家教的方妈妈期待下而变成淑女,凡事喜欢强出头,正义感有馀,但判断力不足,向家的女儿千千长得最美,人见人爱,身为独生女,被父母宠得娇滴滴的,拥有 54 巷第一个芭比娃娃,世界只围着她转,陈家的女孩玉婷长相最平凡,但却是五十四巷里最会念书的孩子,可偏偏母亲是个没有名分的细姨,从小生长在重男轻女的家庭,只能自卑又无声地承受着母亲发在她身上的怨怒。三个个性迥异的女孩在十岁那年,以安为了替千千抢回心爱的芭比娃娃而出头,和品章联手把小霸王成才(郝劭文 饰)的头打破一个洞,从此名震五十四巷,但也因此,以安、千千、玉婷发誓从此要相互扶持、永不分离。就在大家都认为以安是这条巷子的孩子王时,来路不明的李家搬到 54 巷,似乎拥有神秘力量又聪明乐观不向坎坷命运低头的佩芬(戴君竹 饰),却因为帮众人讨回了生平第一笔赚的钱,而渐渐地成为了众人崇拜的对象,于是, 54 巷的四个女孩在时代的潮流上,迎向属于她们的闪亮的日子,她们的故事就由此开始…