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在互相仇视的猫与狗之间恒久不变的战争当中,突然出现了一只然陷入癫狂状态的猫咪,将所有的一切都推向了更加难以想象和预测的边缘地带,基蒂·格劳(贝特·米德勒配音)曾经是国际间谍组织“喵呜”的精英成员之一,因为意外事故堕落成了一个不折不扣邪恶的坏蛋,它计划在48小时之内开启一个有如恶魔般可怕的装置,不仅会让它所有的狗天敌置身一个无法翻身的受压迫境地,就连以前的猫咪同事也没办法幸免,继而完成它想要将整个世界掌握在自己的猫爪中的野心。在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧要关头,猫与狗在万不得已的情况下,只能被迫选择结成同盟,这是这两种生物历史上的第一次合作,在这个由一只猫所制造的浩劫当中,他们需要拯救的不仅仅是自己,还有他们深爱着的人类,他们必须得将身体里潜藏的一切生物本能发挥到极致才行。