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该片制片人曾考虑选一个年轻一点的演员来演汉尼拔,但后来还是决定让安东尼·霍普金斯来演。为了出演该片,安东尼·霍普金斯增了肥,每次开拍前需花不少时间来化妆。因为在剧本里,“弗朗西斯”是个“五大三粗的家伙”,拉尔夫·费因斯认为自己怎么努力也做不到“五大三粗”,所以他只好努力增了肥。因为片中“弗朗西斯”一旦杀了人,就要戴上他祖母的假牙,所以拉尔夫·费因斯大部分时间都要戴着一副假牙,刚开始非常不舒服,但是慢慢就习惯了。西恩·潘和尼古拉斯·凯奇都曾是扮演弗朗西斯的人选,而伊桑·霍克是扮演威尔·格拉汉姆的最初人选。拉尔夫·费因斯后背的纹身耗费了八小时才绘制完成。该片上映之后,安东尼·霍普金斯曾宣布这是他最后一次扮演汉尼拔。导演布莱特·拉特纳曾希望《猎人者》的导演迈克尔·曼扮演该片中的出租车司机。