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该片的女主人公“熊顿”是漫画家原型作者生前指定白百何出演,也是白百何与吴彦祖的首次合作。将漫画《滚蛋吧!肿瘤君》改编成电影是熊顿的遗愿,该片的导演韩延也是漫画的忠实读者,当两年后剧本递给他时,他激动得一夜没睡。为了能更好的成为熊顿,导演要求白百何一定要保持体重,而白百何在拍摄过程中不停地吃,结果涨到了120斤。吴彦祖原本因家事决定暂时不接拍电影,但看了剧本以后被熊顿的故事深深打动,最终加盟了该片。吴彦祖进组第一天的第一场戏,就是给白百何屁股上打针,而两人当时还不是非常熟悉,所以拍的时候有点尴尬。